| Qual a principal função das ciclinas no ciclo celular? | São responsáveis pela ativação e desativação das cinases no momento apropriado. As ciclinas não possuem atividade enzimática e devem ligar-se às cinases para que essas possam tornar-se enzimaticamente ativas. Além disso, diferente das proteínas-cinases dependentes de ciclina (Cdks), as concentrações de ciclina variam durante o ciclo (por isso receberam esse nome). |
| Qual a função do complexo enzimático M-Cdk? | A M-ciclina atua em G2 para acionar a entrada na fase M e forma o complexo ativo M-Cdk com sua ciclina. A M-Cdk atua fosforilando proteínas-chave que fazem com que os cromossomos condessem, que o envelope nuclear se quebre e que os microtúbulos do citoesqueleto se reorganizem para formar o fuso mitótico. Por outro lado, a inativação de M-Cdk – acionada pela destruição de M-ciclina – conduz aos eventos moleculares que retiram a célula da mitose. |
| Explique o complexo de reconhecimento da origem (ORC) e a sua relação com a proteína Cdc6. | É um complexo multiproteico que permanece ligado às origens de replicação, onde serve como um tipo de plataforma de aterrissagem para proteínas reguladoras adicionais que se ligam antes do início da fase S. Uma dessas proteínas reguladoras, a Cdc6, está presente em níveis baixos no ciclo, mas aumenta bastante no início de G1. Ao se ligar aos ORCs em G1, a Cdc6 promove a ligação de proteínas adicionais para formar o complexo pré-replicativo que, quando montado, torna a origem de replicação pronta para atuar. A ativação de S-Cdk no final de G1 puxa o “gatilho” e inicia a replicação. |
| Qual mecanismo utilizado pela S-Cdk para prevenir a rerreplicação do DNA? | A S-Cdk ativada auxilia na fosforilação da proteína Cdc6 (além de marcá-la para destruição), fazendo com que ela e outras proteínas no complexo pré-replicativo se dissociem da ORC depois que uma origem tenha sido estimulada. |
| Qual a função das proteínas coesinas nos cromossomos replicados? | Esses complexos proteicos mantém as cromátides-irmãs unidas ao se montar pelo comprimento de cada uma à medida que o DNA é replicado na fase S. |
| As concentrações de ciclina aumentam gradualmente, mas a atividade dos complexos ciclina-cdk associados tendem a ser ativados subitamente. Explique o motivo desse aumento súbito | O aumento da proteína M-ciclina leva a um acúmulo correspondente dos complexos M-Cdk. Esses complexos, quando são formados pela primeira vez, são inativos. A ativação súbita dos estoques de M-Cdk no final de G2 é acionada pela ativação de uma proteína-fosfatase, a Cdc25 que remove as fosfatases inibidoras que mantêm a atividade de Cdk em cheque. Uma vez ativada, os complexos M-cdk podem fosforilar e ativar mais Cdc25, promovendo um feedback positivo. Além disso, a M-Cdk ativada também inibe a cinase inibidora Wee1, reforçando ainda mais esse feedback. A consequência geral desses processos é o aumento explosivo de M-Cdks ativos. |
| O que é anel contrátil e qual sua função? | O anel contrátil consiste em filamentos de actina e miosina, arranjadas em forma de um anel ao redor do equador da célula. Ele inicia sua formação abaixo da membrana plasmática e contrai, puxando a membrana para o interior e dividindo a célula em duas. |
| Cite os 5 estágios principais da mitose e suas principais características | Prófase – os cromossomos replicados se condensam e o fuso mitótico inicia sua formação fora do núcleo.
Pró-metáfase – o envelope nuclear é destruído, permitindo que os microtúbulos do fuso se liguem aos cromossomos.
Metáfase – o fuso mitótico puxa todos os cromossomos para o centro do fuso (equador).
Anáfase – as duas cromátides-irmãs de cada cromossomo replicado se dividem sincronicamente, e o fuso puxa-os para os polos opostos.
Telófase – o envelope nuclear é reconstituído ao redor de cada dois grupos de cromossomos separados para formar os 2 núcleos. |
| Explique o que é a instabilidade dinâmica que ocorre nos microtúbulos. | Os microtúbulos polimerizam e despolimerizam pela adição ou perda de suas subunidades de tubulina, e filamentos individuais se alteram entre crescimento e encurtamento – processo chamado de instabilidade dinâmica. No início da mitosee, a instabilidade dinâmica dos microtúbulos aumenta, em parte porque M-Cdk fosforila as proteínas associadas aos microtúbulos que influenciam a estabilidade dos filamentos, que durante a prófase exploram o interior da célula. |
| Explique a biorientação dos cinetócoros e a sua importância | Como os cinetócoros estão voltados para lados opostos tendem a se ligar aos microtúbulos de polos opostos do fuso (biorientação). Essa ligação gera, nos cinetócoros, uma tensão que sinaliza para os cinetócoros-irmãos que eles estão ligados de forma correta e estão prontos para serem separados. |
| Explique como as cromátides-irmãs são separadas e qual a relação com o complexo promotor de anáfase (APC). | A anáfase se inicia com a liberação da ligação de coesina que mantém as cromátides-irmãs unidas. A ligação das coesinas é destruída por uma protease chamada de separasse, que até o começo da anáfase é mantida em um estado inativo pela ligação a uma proteína inibidora chamada securina. No início da anáfase, a securina é marcada para ser destruída pelo complexo promotor de anáfase (APC). Uma vez que a securina foi removida, a separase é liberada para romper as ligações das coesinas. O APC também marca a M-ciclina para destruição, o que auxilia a iniciar a saída da mitose. |
| Diferencie a anáfase A da anáfase B. | Na anáfase A, os microtúbulos do cinetócoro, encurtados pela despolimerização, e os cromossomos ligados se movem em direção aos polos – a força que coordena esses movimentos provem, principalmente de proteínas motoras associadas aos microtúbulos do cinetócoro. Já na anáfase B, os polos do fuso se distanciam, contribuindo para a segregação dos dois conjuntos cromossômicos. |
| Explique a relação das proteínas p53, p21 e a fase S. | Os danos ao DNA causam um aumento tanto na concentração como na atividade de uma proteína chamada de p53, que é um regulador transcricional que ativa a transcrição de um gene que codifica uma proteína inibidora de Cdk, a p21. A proteína p21 se liga à G1/S-Cdk e à S-Cdk, impedindo que elas conduzam para a fase S. |
| Descreva as formas de adaptação celular e cite um exemplo de cada. | Hipertrofia: crescimento celular sem proliferação celular. Ex.: crescimento muscular.
Hiperplasia: É a proliferação do mesmo tipo celular com o aumento da função. Ex.: crescimento fisiológico da mama por estímulo de progesterona.
Atrofia: diminuição morfofuncional da célula. Ex.: perda de inervação muscular leva a atrofia das fibras.
Metaplasia: substituição das células por outro tipo mais adaptado a situações lesivas. Ex.: trato respiratório de fumantes tende a passar de colunar para pavimentoso. |
| Diferencie adaptações fisiológicas e adaptações patológicas. | As adaptações fisiológicas normalmente representam respostas celulares à estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos. Já as adaptações patológicas são respostas ao estresse que permitem às células modularem sua estrutura e função, escapando, assim da lesão. |
| O que é necrose? | É o tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente. Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma reação de inflamação, no intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente. |
| Cite os principais tipos de necrose tecidual. | Necrose de coagulação; necrose liquefativa; necrose gangrenosa* (não é um padrão de necrose, mas o termo é utilizado clinicamente); necrose caseosa; necrose gordurosa e; necrose fibrinoide. |
| Explique a necrose de coagulação e relacione com a necrose gangrenosa. | A necrose de coagulação, característica de infartos, é a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por alguns dias, adquirindo textura firme. A lesão desnatura, além das proteínas estruturais, as enzimas, bloqueando a proteólise das células mortas. Leucócitos são recrutados para a área e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Quando uma necrose de coagulação atinge várias camadas de um membro (comumente a perna) é chamado de necrose gangrenosa. |
| Explique a necrose liquefativa. | É um tipo de necrose observada em infecções bacterianas focais (ou ocasionalmente fúngicas) porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerem (“liquefazem”) o tecido. A liquefação digere as células mortas transformando o tecido em uma massa viscosa líquida. |
| Descreva as vias intrínseca e extrínseca da apoptose. | • Via intrínseca (receptor de morte): falta de sinais de sobrevivência ou fatores de dano ativam as BH3-only (Bad ou Puma), as quais ativam Bax ou Bak (proteínas pró-apoptóticas) e inativam BLC2 e BLC-XL (proteínas anti-apoptóticas); assim, há aumento da permeabilidade dos poros na membrana externa da mitocôndria, permitindo a saída de citocromos C. Este, forma o apoptossomo e ativa a caspase 9.
• Via extrínseca (mitocondrial): Fas liga ao FasL (da NK), criando um domínio para a proteína FADD, o qual tem um domínio de morte que liga as caspases 8 e 10.
• Execução: as caspases 9 ou 8 e 10 ativam as caspases 3 e 6, estas quebram inibidores e ativam enzimas para destruição controlada da célula. |
| Quais as principais causas de apoptose em situações fisiológicas? | Destruição programada de células durante a embriogênese; involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação hormonal; perda celular em populações celulares proliferativas; morte de células que já tenham cumprido seu papel; Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos e; morte celular induzida por linfócitos. |
| Quais as principais causas de apoptose em situações patológicas? | Lesão de DNA; acúmulo de proteínas dobradas incorretamente; lesão celular em certas infecções; atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto. |
| De que modo a via extrínseca de apoptose pode acionar a via mitocondrial? | A ligação cruzada entre Fas e Fas-L ativa a caspase 8, a qual pode clivar um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, o Bid. Este membro atua pela via mitocondrial. A ativação combinada das 2 vias lança um golpe fatal para a célula. |
| O que é o estresse do retículo endoplasmático? | Quando ocorre um acúmulo de proteínas mal dobradas que ultrapassa os meios de adaptação da célula, o resultado é o estresse do RE, processo que ativa caspases que levam à apoptose. |
| Explique como ocorre a apoptose mediada por linfócito T citotóxico | Os linfócitos T citotóxicos (LTCs) reconhecem antígenos estranhos, apresentados na superfície de células hospedeiras infectadas e de células tumorais. Sob ativação, os grânulos dos LTC contendo proteases chamadas de granzimas penetram nas células-alvo. As granzimas clivam as proteínas nos resíduos de aspartato ativando uma série de caspases celulares – LTC induz diretamente a fase efetora da apoptose nas células-alvo. |
| Descreva ao menos 3 mecanismos de lesão celular. | • Depleção de ATP celular: a baixa de ATP leva a mal funcionamento das bombas de Na+/K+ (desequilíbrio eletrolítico e inchaço), fermentação lática (com depleção de glicogênio e queda de pH), baixa síntese proteica (ribossomos não mais conseguem se fixar ao reticulo endoplasmático) e proteínas malformadas (chaperonas não redobram proteínas malformadas).
• Lesão de mitocôndrias: leva a criação de poros na membrana externa (o que impede a cadeia oxidativa), interfere nas reações induzindo a criação de Espécies reativas de oxigênio (ROS) e libera citocromo C ao meio intracelular (induzindo a apoptose).
• ROS: radicais livres derivados de oxigênio que podem modificar/ quebrar lipídeos, proteínas ou DNA.
• [Ca++] intracelular elevada: essa alta concentração induz seu acúmulo nas mitocôndrias (aumentando a permeabilidade do poro, diminuindo a efetividade da cadeia oxidativa e induzindo apoptose), ativa enzimas (Fosfolipases, proteases, endonucleases, ATPases) e ativa caspases (levando a via de apoptose).
• Dano a membranas: da mitocôndria (aumentando a permeabilidade), dos lisossomos (com extravasamento de enzimas ácidas no citoplasma agora ácido) e da membrana plasmática (com influxo de fluidos e efluxo de metabólitos).
• Dano ao DNA: leva às vias de apoptose. |
| Cite as principais causas de lesão celular. | Privação de oxigênio; agentes químicos; agentes infecciosos; reações imunológicas; fatores genéticos; desequilíbrios nutricionais; agentes físicos e; envelhecimento. |
| Diferencia hipóxia de isquemia. | A isquemia é a perda de suprimento sanguíneo em um tecido devido ao impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa. Já a hipóxia é a deficiência de oxigênio que pode resultar da oxigenação inadequada do sangue como na pneumonia ou no envenenamento por monóxido de carbono (CO). A isquemia lesa os tecidos mais rapidamente que a hipóxia. |
| Quais fenômenos caracterizam a irreversibilidade de uma lesão celular? | Os dois fenômenos que caracterizam consistentemente a irreversibilidade são: a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial mesmo depois da lesão original e os profundos distúrbios na função da membrana. |
| Explique os processos de tumefação celular e degeneração gordurosa e cite em qual tipo de lesão eles ocorrem. | A tumefação celular é resultado da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática, levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida. Já a degeneração gordurosa manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. Ambos os processos são características morfológicas da lesão celular reversível. |
| Explique como ocorre a lesão de isquemia-reperfusão. | Em certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas. Essa lesão pode contribuir significativamente para danos no tecido, em infartos do miocárdio e isquemia cerebral. Durante a reoxigenação, pode ocorrer uma produção aumentada de espécies reativas de oxigênio (ERO). Junto a isso, os mecanismos de defase antioxidantes podem ser comprometidos pela isquemia, favorecendo a acumulação de radicais livres. Também pode ocorrer uma lesão adicional devido aos produtos dos leucócitos recrutados pela inflamação. A ativação do sistema complemento também pode contribui com a lesão. |
| Explique as Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs). | São redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios (como citocinas, quimiocitocinas, proteínas do complemento e ERRO). As NETs contêm uma trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares antimicrobianas. No processo, os núcleos dos neutrófilos são perdidos, levando à sua morte. |
| Cite as principais características da inflamação crônica | (1) Infiltração de células mononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos; (2) destruição tecidual, induzida pelos produtos das células inflamatórias; (3) reparo, envolvendo proliferação de novos vasos e fibrose; |
| Cite os principais contextos em que uma inflamação crônica pode se originar. | Infecções persistentes por microrganismos difíceis de erradicar; doenças inflamatórias imunes; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos; |
| Cite os principais tipos de inflamação aguda, com relação ao padrão morfológico. | Inflamação cerosa; inflamação fibrinosa; inflamação supurativa (purulenta); úlcera; |
| Cite as principais funções da matriz extracelular. | Suporte mecânico; controle da proliferação celular; arcabouço para renovação celular; estabelecimento de microambientes teciduais. |
| Como a matriz extracelular auxilia no controle da proliferação celular? | Se ligando e exibindo fatores de crescimento e através da sinalização por receptores celulares da família das integrinas. O tipo de proteína da MEC pode influenciar o grau de diferenciação das células. |
| Explique a capacidade de replicação assimétrica das células-tronco. | A replicação assimétrica significa que, quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação. |
| O que são pericitos e qual sua função? | Pericitos são células que revestem os vasos sanguíneos, desempenhando um importante papel na estabilização e no suporte desses vasos, além disso, eles exercem funções de interação com outras células que estão em seu microambiente. |
| Cite os principais fatores que influenciam no reparo tecidual. | Infecção; nutrição; glicocorticoides; fatores mecânicos; perfusão deficiente; corpos estranhos; tipo, extensão e local da lesão e; aberrações do crescimento celular e da produção de MEC. |
| Cite 3 tipos de agentes carcinogênicos | Substâncias químicas; Radiação e Agentes microbianos. |
| Cite ao menos 3 características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos. | 1) Diferenciação e anaplasia.
2) Velocidade de crescimento.
3) Invasão local.
4) Metástase. |
| Explique a frase “os tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de necrose isquêmica”. | Isso ocorre porque o suprimento sanguíneo tumoral, derivado do hospedeiro, falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa celular em expansão. Assim, sem uma ampla estrutura de irrigação, desenvolvida por fatores angiogênicos, esses tumores frequentemente apresentam áreas centrais com tecidos mortos. |
| Quais os tipos de câncer mais atingem os homens no Brasil? | Entre os homens, os tipos de câncer mais comuns são próstata (31,7%), traqueia, brônquio e pulmão (8,7%) e colorretal (8,1%). *com exceção do câncer de pele não melanoma. |
| Explique a hipótese da célula-tronco cancerosa. | A hipótese da célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. O conceito de células-tronco cancerosas tem várias implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, segue-se que essas células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado. |
| Cite as vias de disseminação (metástase) de neoplasias malignas. | 1) Semeadura nas cavidades corporais.
2) Disseminação linfática
3) Disseminação hematogênica. |
| Explique a via da RAS. | Na ativação do receptor tirosina-cinase, uma das proteínas recrutadas é a RAS. A RAS-GEF promove a ativação da RAS pela ligação a um GTP. Essa RAS ativada promove uma cascata de fosforilação, que inicia as cascatas da MAP-cinase alteram o controle das transcrições. A RAS é inativada pela RAS-GAP. |
